Su carrera se vio reforzada por sus papeles en diversas películas por las que recibió comentarios variados. Su protagónico más elogiado es el de Eva Perón para Evita (1996), por el que incluso ganó un Globo de Oro a la mejor actriz de comedia o musical; sin embargo, ha recibido críticas negativas por otros papeles. Otras ocupaciones de Madonna incluyen ser diseñadora de moda, escritora de libros, directora de cine y productora discográfica, además de que es dueña del sello discográfico Maverick. También es una aclamada empresaria, y en 2007 firmó un contrato de 120 millones de dólares con Live Nation.
Madonna ha vendido más de 300 millones de producciones musicales, con lo que establece el récord mundial de «la solista más exitosa y de mayores ventas musicales de todos los tiempos», incluido en el Libro Guinness de los récords. Según la Recording Industry Association of America (RIAA) es la solista con mayores ventas del siglo XX, y la tercera con mayores ventas en Estados Unidos (detrás de Barbra Streisand y Mariah Carey) con 64.5 millones de álbumes certificados. En el Reino Unido, es la solista femenina con mayores ventas de sencillos en la historia, con 17,6 millones para junio de 2012.
En 2008, la revista Billboard clasificó a Madonna en el número dos, detrás de The Beatles, en el Billboard Hot 100 All-Time Top Artists, convirtiéndola en la solista más exitosa en esa lista, además de ser incluida en el Salón de la Fama del Rock and Roll en ese mismo año. De manera general, diversos biógrafos, escritores, periodistas y demás medios de comunicación la consideran como la mujer más influyente y exitosa de la historia de la música contemporánea. Además, es reconocida por reinventar continuamente tanto su música e imagen, así como ser una fuente de inspiración para varios artistas y por su legado a la cultura pop.