A principios de 1994, Megadeth compone y graba su siguiente trabajo, Youthanasia, después de diversos problemas con el lugar de grabación del mismo que finalizaron al construir ellos mismos su estudio, "Fat Planet in Hangar 18" en referencia a la canción "Hangar 18" de Rust in Peace.
El disco se lanzó el 1 de noviembre de 1994, alcanzando el disco de oro en Canadá en sólo treinta minutos y el disco de platino más rápido que cualquier otro trabajo anterior de la banda. Esto viene dado por el estilo y arreglos más comerciales y aptos para las emisoras de radio, aunque no se convirtió en el álbum más exitoso del grupo. En este tiempo, Megadeth se convierte en una de las primeras formaciones en montar su propia página web oficial. Para esa época un malentendido hacer creer que una de las canciones del disco, "A Tout Le Monde", habla presuntamente de temas relacionados con el suicidio, con lo que la MTV se negó a emitir su vídeo correspondiente. En 1995, Mustaine entra por 15° y última vez a rehabilitación tras haber caído nuevamente en la heroína.
En 1996, el grupo comienza a grabar su siguiente disco, que inicialmente se iba a titular Needles and Pins y que luego se renombró como Cryptic Writings, siendo el primer álbum en el que no aparece la mascota Vic Rattlehead en la portada. Aunque en el lateral del disco aparece parte de la mascota del grupo. El disco sale a la venta en junio de 1997 en Capitol Records, y se convirtió en el sexto trabajo de Megadeth en ser certificado como álbum de oro en Estados Unidos. La canción "Trust" trepa al puesto más alto alcanzado nunca por una canción de la banda en las listas de sencillos, al llegar a la quinta posición en la lista de éxitos del mainstream. Gracias a ello, el tema ganó una nominación a los premios Grammy como Mejor Interpretación de Metal en 1998. Mustaine dijo del álbum que "se había dividido en tres partes: la primera parte era rápida y agresiva, la siguiente más melódica y la tercera estaba más orientada a música radiofónica, como Youthanasia".
Después de probar las mieles del éxito radiofónico con "Trust", la banda vuelve al estudio con el productor de su anterior disco, Dann Huff, quien produjo su octavo álbum de estudio durante 1999, llamado Risk. Cinco de las doce canciones de las que consta el disco fueron coescritas por el mánager Bud Prager, quien además dio amplios poderes a Huff, reconocido por haber trabajado con numerosas formaciones country. El resultado fue un clamoroso fracaso de crítica y público, perdiendo incluso seguidores anteriores a la publicación del trabajo. Debido a los cinco éxitos seguidos de su predecesor, Cryptic Writings, el grupo incorpora elementos muy radiofónicos que defraudaron a la mayoría de los fans, llegando a incluir influencias de música disco y dance. Risk fue el primer disco desde Killing Is My Business... que no consigue ser disco de oro en Estados Unidos.
Después de catorce años, Megadeth rompe sus relaciones con Capitol Records, editando un disco recopilatorio de grandes éxitos llamado Capitol Punishment: The Megadeth Years, en el que aparece una de las canciones grabadas anteriormente y que formarían parte de su siguiente disco, The World Needs a Hero.
En noviembre de 2000, Megadeth firma con una nueva compañía discográfica, Sanctuary Records, y regresa a los estudios de grabación en octubre agregándole los toques finales a su siguiente álbum, del cual ya habían grabado la mayor parte antes de actuar en el Maximum Rock. Después de la abrumadora respuesta negativa a Risk, Mustaine despide al mánager Bud Prager, y decide ser el productor del siguiente álbum de Megadeth, titulado The World Needs a Hero, que se convertiría en el primer álbum de Megadeth desde Rust in Peace compuesto completamente por Mustaine (con una contribución de All Pitrelli en "Promises"). Fue lanzado el 15 de mayo de 2001. Mientras el álbum marcaba un retorno al clásico estilo de Megadeth luego del fracaso de Risk, algunos críticos dijeron que el álbum tenía pocas expectativas. Posteriormente se lanza el sencillo "Moto-Psycho" que logra llegar al puesto #22 en las listas del Billboard Mainstream Rock charts.
El 14 de septiembre de 2004 Megadeth lanza su álbum The System Has Failed con Sanctuary Records en Estados Unidos y con EMI en Europa. La revista Revolver le da cuatro estrellas y define al álbum como: "El álbum de Megadeth más complejo musicalmente y poderoso desde el lanzamiento de Countdown to Extinction". El álbum debutó en el Billboard en el puesto #18 y fue seguido por el sencillo "Die Dead Enough", que alcanzó el puesto #21 en Estados Unidos en el Mainstream Rock charts. Mustaine advirtió que este sería el último álbum de Megadeth, y que realizaría un tour mundial de despedida, para luego centrarse en su carrera como solista.
United Abominations fue lanzado el 15 de mayo de 2007, debutando a la semana siguiente en el puesto #8 del Billboard en Estados Unidos, vendiendo 54,000 copias en la primera semana; este resultado se convierte en el más alto en la semana de publicación de un disco desde la edición de la Youthanasia en 1994.
Megadeth comenzó a trabajar en su decimotercer álbum de estudio en su estudio Vic's Garage junto al productor Johnny K, debido a que Andy Sneap, quien había producido sus dos anteriores trabajos, no estaba disponible. El título del disco sería Thirteen y contiene canciones inéditas como «Sudden Death» y «Never Dead». Se publicó en noviembre de 2011 y llegó al puesto número once de la lista Billboard 200 estadounidense; el primer sencillo «Public Enemy No. 1» recibió una nominación al Grammy como mejor interpretación de hard rock/metal, que perdieron ante la canción «White Limo» de Foo Fighters. Poco después del lanzamiento del disco, Dave Mustaine comentó que después de cuatro años de parón, volvería Gigantour a comienzos de 2012. Junto a ellos tocaron Motörhead, Volbeat y Lacuna Coil. tras finalizar Gigantour, en mayo de 2012, Rob Zombie y Megadeth hicieron una gira conjunta de nueve conciertos por los estados Unidos en mayo de 2012.
Super Collider fue lanzado 4 de junio a través del sello discográfico de Mustaine (Tradecraft), distribuido a través de Universal Music Group tras finalizar el contrato de la banda con Roadrunner Records. Este álbum llegó al número 6 en Estados Unidos, como también al número 7 en Argentina y Noruega, mientras que en Canadá y Finlandia alcanzó el puesto número 4. Como parte de la promoción del nuevo álbum, la banda se presentó en el Gigantour con Black Label Society , Device , Hellyeah y Newsted. Al final del festival Megadeth se presentó con el bajista Jason Newsted interpretando "Phantom Lord", canción original de Metallica escrito por Mustaine cuando era integrante oficial.
El 2 de octubre de 2015, en su página oficial se reveló la carátula del álbum, así como la fecha de lanzamiento del mismo que estaba prevista para el 22 de enero de 2016.
Dystopia ha recibido críticas muy buenas por parte de los fans de la banda, alegando un retorno a los sonidos clásicos de Megadeth, aparte de un muy buen recibimiento por parte de los fans con los nuevos integrantes (Loureiro y Adler). Debutó en número tres en la tabla The Billboard 200, convirtiendo a Dystopia en el segundo álbum de la banda que más alto ha llegado en esta lista , luego de Countdown to Extinction, que alcanzó el puesto número dos en 1992.